探討藥物成分USP認證與FDA認證區別

【浙江米勒潔凈設備科技有限公司】

     對我國制藥企業而言，通過美國FDA認證是進入美國市場的敲門磚，是世界市場的通行證，但FDA認證比較苛刻，大多數國內藥企因其復雜的申請程序、較長的認證周期、較高的費用等原因望而卻步。2006年11月新推出的USP藥用成分認證，是一個被美國FDA認可、獨立第三方認證，為企業通過FDA認證提供了很大的推進作用。

　　以下針對FDA認證和USP藥用成分認證的區別進行了探討

　　適用范圍

　　USP認證一共可分為三種，分別是“藥用成分(包括原料藥、藥用輔料)認證”、“飲食補充劑認證”(即中國的保健品)、“飲食補充劑成分認證”，另外USP專論或EP未收載的品種也可以申請認證。

　　FDA認證包括食品、健康食品、化妝品、飲食是進入美國市場的敲門磚，是世界市場的通行證，但FDA認證比較苛刻，大多數國內藥企因其復雜的申請程序、較長的認證周期、較高的費用等原因望而卻步。2006年11月新推出的USP藥用成分認證，是一個被美國FDA認可、獨立第三方認證，為企業通過FDA認證提供了很大的推進作用，可以作為藥企準備FDA認證的練兵。

　　注冊技術

　　USP認證屬于非強制性第三方認證，進行USP認證是企業的主動行為，該認證既評價生產質量體系、又評價產品質量本身，更具全面性和完整性。

　　FDA認證屬于強制性的法規要求。注重與GMP的一致性，注重DMF文件與現場的一致性檢測，但必須通過現場檢查。

　　認證方式和流程

　　FDA認證

　　FDA認證的一般流程是必須經過2個步驟：即DMF的遞交和FDA cGMP符合性現場檢查，首先由原料藥生產廠編寫并向美國FDA遞交Ⅱ型DMF，主要包括原料藥、原料藥中間體的生產過程、操作方法等有關生產和管理的所有重要方法。FDA審閱DMF之后，若認為符合模式要求，則會給該DMF一個注冊號，同時將該注冊號通知美國代理商。FDA并不是接到DMF后就會準備對企業進行現場檢查，只有當FDA接到終端用戶提交的新藥申請(NDA)或簡略新藥申請(ANDA)后，才會人員審查DMF內容，并作出檢查計劃。一般來說，經過審查DMF后，檢查人員就會發現一些問題，他們會向企業發信詢問，要求企業明確回答，此時，離FDA的現場檢查已為期不遠了。藥企對FDA的問題作出明確回答后，FDA會安排工作組排列檢查日程，檢查小組和他們要檢查的企業是隨機安排的。在確定檢查日期后，對于美國以外的生產企業，FDA會提前一個月通知藥企。

　　內容包括檢查員的人數、姓名、檢查日期和檢查品種，同時希望他們在檢查時進行正常的生產作業，并且保證關鍵人員在場(企業可以推遲檢查日期，但不能拖太長時間)，不能處在大修期間。接到通知后，企業應全力以赴搞好現場管理工作，并且對自己的軟件進行后的查漏補缺，在檢查期間應嚴格遵守DMF和SOP。FDA現場檢查一般是非無菌原料藥2個人檢查3 ~ 4天，無菌原料藥2 ~ 3個人檢查5 ~ 7天，依據ICHQ7A標準檢查，現場檢查有2種形式，一是從頭開始，按操作順序的先后進行檢查，這種按產品生產流程的檢查一般適用于一種產品；另一種是按系統檢查，適用于多個品種的檢查。現場檢查時FDA會提出大量的問題，并查看企業的文件和記錄，FDA官員會有半天時間進行總結，若有疑問或認為有些地方不符合GMP和DMF，他們會在483表中列出。通常483表上的問題，藥企需在3周內列出詳細的解釋或整改計劃并交FDA。當FDA對企業的483報告回復進行審查，感到滿意后，FDA會通知代理商，同意其使用原料藥企業的產品，同時會通知美國的貿易部門，準許進口該原料藥(FDA不會給企業發GMP證書)。

　　經過以上幾個步驟，企業原料藥即成功進入美國市場，但并不是通過檢查之后即萬事大吉，企業應更嚴格按照GMP和DMF要求運作，重大變更應通知FDA，經FDA批準后方可實施變更，中等變更是在產品銷售前向FDA提交補充申請，如果FDA審查后不批準中等變更，則會通知申請人停止銷售變更后產品，微小變更只需要在年度報告(AnnualReport)中詳細闡述這種變更即可。DMF應及時更新，同時FDA會至少每2年對企業復檢一次。

　　USP成分認證

　　USP成分認證是由三個方面評價來完成：即現場GMP符合性檢查、文件系統審核和實驗室樣品檢驗。首先由藥企提出申請，確認生產地點、品種、生產歷史、生產企業、提供過去一年所有生產批次質量數據匯總，報價、簽約，然后USP提供詳細檢查清單(USP給予有限指導)，企業遞交主要的質量系統文件、生產文件、分析方法及驗證、隨機抽查的三批樣品，進行文件預審，對所抽查的樣品進行檢測，接下來組織現場GMP符合性檢查，檢查依據和FDA認證是一樣的，都是ICHQ7A標準。指出三種類型的不足：一級行動水平、二級行動水平和三級行動水平，一級行動水平是指缺少質量體系元素，缺少基本的原料藥標準，或原料藥被證實有嚴重缺陷。

　　可以通過提供基本信息，對原料藥或工藝進行重大變更來解決。一級行動水平涉及對現行質量系統的變更。在繼續認證程序之前，一級行動水平必須得到充分的解決，甚至可能被要求重新遞交認證申請。二級行動水平是指缺失相關的質量體系元素的信息，缺少重要的原料藥標準，或原料藥被證實有較大缺陷?？梢酝ㄟ^提交補充性信息，對藥品或工藝進行小的變更來解決。2級行動水平不涉及對當前質量系統的變更。在質量認證通知函頒發前，該級缺陷必須充分解決。3級行動水平要求澄清質量體系元素的相關信息或要求新的信息，需要對原料藥標準進行改進，或者原料藥被證實有小的缺陷?？梢酝ㄟ^提交一定的附加性信息，或按照要求對原料藥/工藝進行變更來解決。企業提交了在規定時間內整改的承諾信之后，USP即會頒發認證證書。

　　認證費用

　　USP認證費用以一個產品一條生產線的情況為例，是4 ~ 5萬美元每三年。而FDA認證雖然現場檢查費用是免費的，但前期DMF注冊等需要耗費大量的資金，遠遠高于USP認證。